2021年9月17日 / 最終更新日時 : 2022年10月5日 tunagari11 新型コロナ

新型コロナウイルス変異株「抗体依存性感染増強の懸念」

【この記事のまとめ】

新型コロナウイルスのmRNAワクチンには、抗体依存性感染増強（ADE）という重要な潜在的リスクがあります。

大阪大学の研究チームは、スパイクタンパク質のNTDに対する感染増強抗体が、存在することを明らかにしました。

世界中で急速に感染拡大するデルタ変異株では、抗RBD中和抗体の活性は維持しているので、抗NTD感染増強抗体とのバランスにより、全体的には有効性をまだ維持できています。

しかし、今後さらにウイルスの変異が進み、現行のワクチンで作られる抗RBD中和抗体に耐性を示した場合、重症化を防ぐことができない可能性を示唆しています。

現在、国内での新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチン接種が、国民の過半数を超えました。ワクチン接種によるベネフィットを考えての結果だと思います。

短期的なリスク（副反応）についてはご存じの方も多いと思いますので、中長期的な潜在的リスクとしての抗体依存性感染増強（ADE）について、まとめてみました。

抗体依存性感染増強 Antibody-dependent enhancement（ADE）

抗体依存性感染増強（ADE）とは、ウイルス粒子に抗体が結合することで感染が増強してしまう現象のことです。

過去にコロナウイルスやRSウイルス、デング熱ウイルスを標的としたワクチン開発において、ADEを誘発した為に、その後の開発を断念したような事例があります。

今回の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチン開発においても、「重要な潜在的リスク」としてADEが議論されています。

医薬品リスク管理計画書　Risk Management Plan（RMP)

医薬品のリスク管理計画書（RMP）は、開発や承認審査の段階でわかったリスクを、市販後に十分確認することでリスクを最小化するためにあります。

コミナティ筋注（ファイザー社COVID-19ワクチン）

医薬品リスク管理計画書

コミナティ筋注（ファイザー社COVID-19ワクチン）は、2回目のワクチン接種から中央値2ヵ月後の第Ⅲ相臨床試験の中間報告結果により、海外で緊急使用され、国内でも特例承認されました。

つまり、第Ⅲ相臨床試験は中央値2ヵ月という短期間でしか、有効性と安全性を評価されていません。

その後、2023年1月まで継続されるはずの臨床試験は、2020年12月以降盲検化を解除して、プラセボ群にもワクチン接種を行い、当初の治験計画通りには継続されていません。

つまり中央値2か月という短期的なデータのみで、中長期的なデータはもう参考にできない状況となっています。

コミナティ筋注（ファイザー社COVID-19ワクチン）の臨床試験データは、関連記事をご参照ください　↓

コミナティ筋注（ファイザー社 COVID-19ワクチン）６ヵ月の有効性について

このような理由から、臨床試験ではウイルスの変異株に対するADEのリスクを確認できないので、これから市場で情報収集して確認していくしかありません。

コミナティ筋注の審査報告書でも、ADEについての記載があります。

コミナティ筋注　PMDA審査報告書　より抜粋

7.R.3.6 疾患増強リスクについて

本剤接種後の疾患増強リスクについて、申請者は以下のように説明している。
薬理での検討では、動物及びヒトにおける本剤接種後のサイトカイン産生の検討等から、本剤接種による疾患増強リスクは低いと考えられた。臨床試験では、COVID-19 に罹患した患者が少ないこと、また、疾患増強リスクの評価については長期の観察が必要と考えられるが、現時点で得られている情報は治験薬 2 回目接種後 1～3 カ月までのデータが中心（観察期間が治験薬 2 回目接種後 4 週以上 12 週未満の被験者の割合は 77.7%（33,752/43,448例））であることから、本剤による疾患増強リスクを評価することは困難である。現時点で本剤のヒトでの疾患増強リスクは不明であることから、製造販売後に引き続き情報収集する。

厚生労働省のQ＆Aでも、抗体依存性感染増強（ADE）についての記載があります。

厚生労働省　新型コロナワクチンQ&A　より抜粋

新たな変異型が出現した場合には、ワクチンを接種した人でADEが生じるかを観察する必要はありますが、現時点ではADEの懸念はないと考えられます。

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は、デルタ株そして、ミュー株など新たな変異株が次々と発見されており、ワクチン接種した人のADEに関しては、今後も十分観察していく必要があるというわけです。

感染増強抗体（大阪大学の最新の研究）

プレスリリース（2021年5月25日）　新型コロナウイルスの感染を増強する抗体を発見―COVID-19の重症化に関与する可能性―

Cell論文（2021年5月24日）　An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のスパイクタンパク質は、SARS-CoV-2の主要なエンベロープタンパク質であり、S1サブユニットとS2サブユニットからなり、S1サブユニットは、さらにN末端ドメイン（NTD）と受容体結合ドメイン（RBD）に分かれています。

スパイクタンパク質の受容体結合部位（RBD）に対する抗体は、ヒトの受容体であるACE2との結合を阻害することにより、新型コロナウイルスの感染を抑える中和抗体として重要な機能を担っています。

COVID-19患者の免疫細胞から同定された76種類のスパイクタンパク質に対する抗体を解析したところ、スパイクタンパク質へのACE2の結合を阻害するRBDに対する抗体（中和抗体）ばかりでなく、ACE2の結合性を増加させるNTDに対する抗体（感染増強抗体）が存在することが判明しました。

中和抗体はRBDを認識するのに対して、感染増強抗体はNTDの特定の部位を認識することが明らかとなり、感染増強抗体がたくさん産生されると、中和抗体の作用を減弱させて重症化させる原因になると考えられます。

ACE2はスパイクタンパク質のRBDが開いた構造をとると結合しやすくなり、感染性が高まることが知られています。抗体がNTDの感染増強部位に結合するとスパイクタンパク質のRBDが開いた構造をとり、ACE2が結合しやすくなり感染性が高まります。

つまり、スパイクタンパク質のNTDは、RBDの機能を制御する重要な機能領域であることがわかってきました。

またRBDの構造変換には、スパイクタンパク質の表面に結合している糖鎖が、大きな役割を果たしていることがわかっています。糖鎖については、関連記事をご参照ください　↓

「糖鎖と情報システム」第三の生命鎖

感染増強抗体の認識部位NTDは、現行のコミナティ筋注（ファイザー社COVID-19ワクチン）のワクチン抗原にも含まれています。

つまりワクチン接種により、中和抗体だけなく、感染増強抗体も産生されているというわけです。

コミナティ筋注のmRNAワクチンとは

ファイザー社のmRNAワクチンは、中和抗体しか産生しないRBDをコードするBNT162b1と、感染増強抗体を産生するNTDを含んだ全長体をコードするBNT162b2で、開発が進められていました。

しかし、第 Ⅰ 相試験の結果で、BNT162b2はBNT162b1と比較して、局所反応（注射部位疼痛、発赤、腫脹）、全身反応（疲労、頭痛、悪寒、発熱、筋肉痛）が発現頻度が低く、安全性の問題からBNT162b2が選択されています。

PMDA　申請資料概要　より抜粋

mRNA を用いた 2 種類のワクチン候補（BNT162b1 および BNT162b2）を BNT162-01 試験、および C4591001 試験（試験の第 1 相部分で評価した。
〇BNT162b1：SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質受容体結合ドメイン（RBD）をコードする mRNA
〇BNT162b2：SARS-CoV-2 の全長体，P2 変異，融合前スパイク糖タンパク質（P2 S）をコードする mRNA

本治験の第 1 相部分で、BNT162b2（30 µg）は高齢層を含めて、許容できる反応原性プロファイルを示し、若齢層および高齢層の両方で強い中和抗体反応を誘導した。第 2/3 相部分では、BNT162b2（30 µg）を用いることとした。