癌と生体電気
癌は、世界中で何百万人もの人々に影響を与える複雑な病気です。
癌の研究と治療は進歩していますが、癌は依然として世界的に主要な死亡原因の 1 つです。
近年、癌における生体電気の役割に対する関心が高まっています。
電気信号と電荷が、癌の発生・成長・進行にどのように関与しているのでしょうか。
Nanotechnology and Cancer Bioelectricity: Bridging the Gap Between Biology and Translational Medicine
Adv Sci (Weinh). 2024 Jan;11(1):e2304110. doi: 10.1002/advs.202304110
癌の生体電気
2023年初頭に発表された世界保健機関（WHO）の最新報告書によると、癌は毎年約960万人の死因となっています。
多く診断される癌の種類には、肺がん、乳がん、大腸がん、前立腺がん、胃がんなどがあります。
乳がんは世界中で女性に最も多く見られる癌で、症例全体の25％を占めています。
前立腺がんは男性に最も多く見られる癌で、新規症例全体の約15％を占めています。
肺がんと大腸がんは男女ともにがんによる死亡原因の第2位と第3位で、それぞれ全症例の約18％と10％を占めています。
生体電気とは、生きた細胞や組織内で発生する電気活動です。
この電気活動は、恒常的な細胞機能とコミュニケーションの調整に不可欠であり、その混乱は、癌を含むさまざまな病態につながる可能性があります。
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がん細胞は膜インピーダンスが高く、正常細胞よりも電気伝導性が低くなります。
これは細胞内の電気信号の流れに影響を与え、増殖の増加、アポトーシスの減少、移動の方向性の増加など、細胞挙動の変化につながる可能性があります。
生体電気は、細胞分裂、移動、老化など、非興奮性細胞の恒常性機能の調節に関与すると考えられています。
がん細胞は、乳酸アニオンの排泄によって、がん細胞膜の外層に負の表面電荷を確立するワールブルク効果を受けます。
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単一細胞で観察される電気的変動の結果として、がん細胞集団は、細胞の単層または多層および組織の一部にわたって内因性の電流勾配を確立して、生体電気コホート効果を示します。
単一がん細胞の生体電気
様々な種類の癌で、個々のがん細胞の生体電気特性の変化が観察されています。
がん細胞は、イオンチャネルやその他のシグナル伝達経路の発現変化によって、脱分極した膜電位を示します。
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脱分極した膜電位は、カルシウム流入の増加につながり、がん細胞の増殖と生存を促進する下流のシグナル伝達経路を活性化します。
また、がん細胞のインピーダンスが、正常細胞のインピーダンスと異なっています。
膜透過性またはイオンチャネル機能の変化によって、がん細胞は膜容量の増加または膜抵抗の減少を示します。
がん細胞の生体電気は、機械的および化学的シグナルと密接に関連しています。
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がん細胞の増殖速度を決定づける一因となり、がん細胞は温度勾配と結びつき、温度勾配は化学的変化と関連しています。
化学的手がかりには、細胞外マトリックスの組成、pH とイオン濃度、細胞分泌物などが含まれます。
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イオン電流・ファラデー電流・細胞表面電荷
がん細胞の生体電気は、イオン電流、ファラデー電流、細胞表面電荷という3つの主要な相互接続された要素から考えられます。
イオン電流は荷電イオンの動きによって生じ、ファラデー電流は生化学分子の還元と酸化の産物であり、ワールブルク効果はがん細胞で観察される負の表面電荷の原因です。
イオン電流
体内のすべての細胞は、リン脂質膜を越えてイオンやその他の荷電分子を絶えず輸送しています。
この輸送は、電気化学的勾配に反応するイオンポンプまたはリガンド依存性チャネルを介して行われます。
細胞膜の両側に荷電粒子が蓄積すると、細胞質と細胞外マトリックスの間に電位差が生じ、これは膜電位（V m）と呼ばれます。
荷電分子の輸送と分布も、細胞、組織、臓器レベルで電気的効果を引き起こし、さまざまなシグナル伝達応答を引き起こします。
細胞の電気を制御する主なイオンチャネルは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、および塩素のチャネルです。
ファラデー電流
ファラデー電流は、細胞膜を横切る酸化還元反応で生成される電子輸送によって生じます。
これらは、単一細胞および細胞コホートの恒常性維持に寄与する細胞間コミュニケーションに関与しています。
この相互作用に関与する電気化学的生体分子としては、電子を受容または供与する能力がある、NADH、NADPH、GSH、アスコルビン酸、ユビキノン、酵素などがあります。
酸化還元反応は、活性酸素種（ROS）の存在によって引き起こされます。
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ROSには2つの性質があります。ROSの量が多いと細胞成分が損傷する可能性があります。より低い ROS 濃度は、シグナル伝達経路の確立と制御に重要な役割を果たします。
したがって、酸化還元反応によるシグナル伝達経路に関与する主な分子は ROS ジェネレータです。
細胞の酸化還元維持は、癌の進行に重要な役割を果たしています。
例えば、乳がん細胞は健康な細胞と比較して高いファラデー電流を示します。同様の現象は、肺がん 、膵臓がん、膀胱がん等でも観察されています。
細胞表面電荷
表面電荷は細胞内で観察される正味の電気として定義することができ、複数の要因の複雑な相互作用によって決まります。
全体として、細胞の正味の電気の主な寄与因子は、i) 糖脂質や糖タンパク質などの細胞膜上の荷電分子、ii) イオンチャネル活性、iii) 血清タンパク質など、体液中の中和システムであると考えられています。
がん細胞は、ワールブルク効果として知られる独特の代謝プロセスにより、負に帯電した表面プロファイルを特徴とします。
ドイツの生化学者オットー・ワールブルクは、1924年に、健康な細胞は必要なエネルギーを生成するためにミトコンドリアの酸化的リン酸化プロセスに依存しているのに対し、がん細胞は乳酸を分泌する解糖経路に依存していることを発見しました。
正常組織は酸化的リン酸化によってATPの90％を生成し、好気性解糖によって10％を生成します。
がん細胞は、解糖のみでATPを生成するためにグルコースの80％を利用します。
このプロセスにより大量の乳酸（乳酸）が生成され、がん細胞の浸潤能力を促進し、負の正味表面電荷をもたらします。
がん細胞では、グルタミンも乳酸生成に寄与する可能性があります。
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人体の乳酸は、D-乳酸とL-乳酸の2つの立体異性体で存在し、後者の方が豊富です。
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健康な組織における乳酸の生理的濃度範囲は1.5～3 mm ですが、癌組織では10～30 mmの濃度に達します。
乳酸自体は自由拡散によって細胞膜を通過できないため、モノカルボキシレートトランスポーター（MCT）による特定の輸送機構を必要とします。
MCT は乳酸に加えて、ピルビン酸やケトン体など、他のモノカルボキシレートを運ぶことができます。
乳酸トランスポーターの過剰発現は、癌細胞に共通する特徴であることがわかっています。
がん組織の電気的特性
単一細胞の生体電気は、ギャップ結合などの細胞間接触によって細胞コホート全体に伝播します。
細胞の電気状態が、癌細胞と非癌細胞の両方である隣接細胞に影響を与えます。
ギャップ結合は、コネキシンと呼ばれるタンパク質によって確立される細胞間接続であり、その発現レベルは、健康な細胞と癌細胞の間で異なることがわかっています。
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癌の転移に関わる生体電気現象
転移は固形腫瘍患者の死亡原因の第1位であり、がん細胞がリンパ管、血管、または脳脊髄液を介して体内の二次臓器に移動することが原因です。
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転移の過程でイオンチャネルの活動が変化することが判明しており、単一細胞、細胞コホートの電気活動と移動現象の間には明確な相関関係があります。
がん幹細胞は、独特の電気生理学的パターンを示し、さまざまな電気発生トランスポーターを発現することが広く確認されています。
膜過分極は幹細胞の分化能力に重要な役割を果たしていると考えられます。
内因性電界下での細胞移動は、電気走性として知られており、がん転移などの現象を引き起こします。
電気勾配下での細胞の移動能力は、転移カスケード中の重要なプロセスとなります。
まとめ
生体電気とは、生きた細胞や組織内で発生する電気活動です。
この電気活動は、恒常的な細胞機能とコミュニケーションの調整に不可欠であり、その混乱は、癌を含むさまざまな病態につながる可能性があります。
がん細胞は膜インピーダンスが高く、正常細胞よりも電気伝導性が低くなります。
これは細胞内の電気信号の流れに影響を与え、増殖の増加、アポトーシスの減少、移動の方向性の増加など、細胞挙動の変化につながります。
がん細胞は、乳酸アニオンの排泄によって、がん細胞膜の外層に負の表面電荷を確立するワールブルク効果を受けます。
がん細胞の生体電気は、イオン電流、ファラデー電流、細胞表面電荷という3つの主要な相互接続された要素から考えられます。
イオン電流は荷電イオンの動きによって生じ、ファラデー電流は生化学分子の還元と酸化の産物であり、ワールブルク効果はがん細胞で観察される負の表面電荷の原因です。
