脂肪酸代謝による活性酸素種（ROS）発生のリスク

私たちが日常生活や運動などで消費するエネルギー源は、主に糖質と脂質です。

一般的には、糖質（1gあたり4kcal）より脂質（1gあたり9kcal）の方が、効率がよいエネルギー源であると言われています。

しかし、私たちのエネルギー代謝には、プラスの面とマイナスの面があります。

その両面を考えた上で、エネルギー源について語るべきなのです。

活性酸素種（ROS）の発生と酸化ストレス

私たちは、ミトコンドリア内膜上の呼吸鎖複合体（電子伝達系Complex Ⅰ～Ⅳ）において、酸化還元反応を利用した電子伝達を行い、生体内で必要な90％以上のATPを産生しています。

Complex I ではNADH、Complex IIではコハク酸がそれぞれ酸化されて、ユビキノンを還元してユビキノールにします。

Complex IIIでユビキノールが酸化されて、シトクロムcを還元しています。複合体IVでシトクロムcが酸化されて、酸素分子（O₂）に電子を伝達することで水（H₂O）に還元します。

この過程で、ミトコンドリア内膜を隔ててH⁺勾配が生じて、膜電位が発生します。

それをComplex VであるF型H^＋-ATPase（F₁F₀）が、このH⁺勾配を駆動力としてATPを合成していきます。

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活性酸素種（reactive oxygen species：ROS）

活性酸素種（ROS）は、スーパーオキシド（O₂^•-）、過酸化水素（H₂O₂）、ヒドロキシラジカル（^•OH）、一重項酸素（¹O₂）など、反応性が高い酸素種の総称です。

生体内のROSの主な発生源はミトコンドリアです。

図は　東邦大学　より引用

ミトコンドリアの電子伝達系では、Complex IやComplex IIIから漏れ出した電子によって、酸素分子（O₂）が一電子還元され、スーパーオキシド（O₂^•-）が発生します。

ミトコンドリアは、生体内の約95%の酸素を消費し、そのうち1～3%がROSを生成していると考えられています。

ミトコンドリアの膜間腔側に発生したスーパーオキシドはSOD1が、マトリックス側に発生したスーパーオキシドはSOD2が、酸素と過酸化水素（H₂O₂）に不均化し、過酸化水素はグルタチオンペルオキシダーゼやペルオキシレドキシンによって水へと還元されます。

生体内では、スーパーオキシドディスムターゼ（SOD）など抗酸化酵素により、ROSを消去する防御システムがあり、恒常性が維持されています。

しかし、ROSの過剰発生や抗酸化能が低下することによって、抗酸化防御システムが崩れた状態を「酸化ストレス」といいます。

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NADH 蓄積による「還元ストレス」が、活性酸素種（ROS）生成による「酸化ストレス」を引き起こします。詳しくは関連記事をご参照ください　↓

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ミトコンドリア以外では、好中球やマクロファージなどの貪食細胞が、NADPAオキシダーゼの酵素によって、スーパーオキシドを生成して、体内の異物を取り込み分解除去しています。

呼吸基質によるATP産生量の違い

内呼吸に用いられるエネルギー源（有機物）は、主に糖質（グルコース）か脂質（脂肪酸）で呼吸基質と呼ばれています。

グルコースを呼吸基質とする場合と、脂肪酸を呼吸基質とする場合では、ミトコンドリアの電子伝達系に与える影響が、実は少し異なっています。

グルコースのエネルギー代謝

1分子のグルコースの好気性代謝では、解糖系・ピルビン酸→アセチルCoA変換・TCAサイクル（クエン酸回路）という一連の代謝過程で、4分子のATP、10分子のNADH、2分子のFADH₂を生成します。

電子伝達系では、NADHからは10個のH^＋がマトリクスから膜間腔に移動、FADH₂からは6個のH⁺がマトリクスから膜間腔に移動します。

F型H^＋-ATPase（F₁F₀）でATPを産生する場合には、4個のH^＋の濃度勾配による移動が必要となります。

つまり、1分子のNADHからは、2.5分子のATPが生成し、1分子のFADH₂からは1.5分子のATPが生成することになります。

よって、1分子のグルコースからは、合計32分子のATPが生成することになります。

脂肪酸のエネルギー代謝

飽和脂肪酸のパルミチン酸（C₁₅H₃₁COOH）をエネルギー源とした場合について考えてみます。

パルミチン酸を活性化してパルミトイルCoAに変換するのに、ATPを消費します（最終的には2分子のATPを消費します）。

ミトコンドリアでβ酸化を7回行うことによって、8分子のアセチルCoA、7分子のNADH、7分子のFADH₂を生成します。

1分子のアセチルCoAからTCAサイクルで、1分子のATP、3分子のNADH、1分子のFADH₂が生成します。

1分子のパルミチン酸から、β酸化とTCAサイクルで、6分子のATP、31分子のNADH、15分子のFADH₂が生成します。

電子伝達系からF型H^＋-ATPase（F₁F₀）によって、1分子のパルミチン酸から最終的には106分子のATPが生成することになります。

ココナッツオイルの主成分である中鎖脂肪酸のラウリン酸（C₁₁H₂₃COOH）の場合には、1分子のラウリン酸から最終的には78分子のATPが生成することになります。

以上のことより、グルコースより脂肪酸をエネルギー源とした方が、たくさんのATPを産生することができます。

これが糖質より脂質の方がエネルギー効率がよいと言われる理由です。

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「代謝と生命活動」異化と同化とエネルギー

呼吸脂質による活性酸素の発生量の違い

How to deal with oxygen radicals stemming from mitochondrial fatty acid oxidation

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2014 Jul 5;369(1646):20130446. doi: 10.1098/rstb.2013.0446.

Can All Major ROS Forming Sites of the Respiratory Chain Be Activated By High FADH₂/NADH Ratios?: Ancient evolutionary constraints determine mitochondrial ROS formation

Bioessays. 2019 Jan;41(1):e1800180. doi: 10.1002/bies.201800180.

FADH ₂ / NADH比とROS形成

グルコースの代謝によって生成されるFADH₂ / NADH比が0.2で、脂肪酸の代謝によって生成されるFADH₂ / NADH比は、長鎖脂肪酸になるほど0.5に近づきます（パルミチン酸0.484、ラウリン酸0.478）。

ユビキノンはComplex ⅡのFADH₂からの電子供与も受けるため、FADH₂の比率が多くなると、Complex ⅠでのNADHからのユビキノンへの電子供与が競合によって低下します。

QH₂/ Q比の増加によって、ユビキノンプールからの逆電子移動（RET）が起こって、Complex ⅠでROSの発生が増加します。

FADH₂ / NADH比が高いと、活性酸素種（ROS）の生成が増加することがわかっています。

つまりグルコースのエネルギー代謝経路から脂肪酸のエネルギー代謝経路に切り替わると、活性酸素種（ROS）の発生が増加してしまい、酸化ストレスを引き起こすリスクが高まるということです。

長鎖脂肪酸のβ酸化は、ミトコンドリアだけでなくペルオキシソームでも行われることや、長鎖脂肪酸や酸化脂肪酸によって、UCP（脱共役タンパク質）の活性化が行われることは、ROSの発生を減らし酸化ストレスを回避するためと考えられています。

褐色脂肪細胞や脱共役タンパク質（UCP）については、関連記事をご参照ください　↓

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ペルオキシソームのβ酸化

ペルオキシソーム

ペルオキシソームは1重の生体膜に包まれた細胞内小器官（オルガネラ）で、長鎖脂肪酸のβ酸化の代謝に関わっています。

私たちの細胞には、ミトコンドリアとペルオキシソームという２つの脂肪酸酸化に関わる小器官（オルガネラ）が存在します。
脂肪酸をβ酸化するという働きは共通していますが、その酸化反応が異なります。

ミトコンドリアでは、アシルCoAデヒドロゲナーゼによって、脱水素化（酸化反応）によって2重結合を導入してFADH₂ を生成します。

一方、ペルオキシソームでは、アシルCoAオキシダーゼによって、酸素（O₂）との酸化反応によって2重結合を導入して、過酸化水素（H₂O₂）を生成します。

この反応がミトコンドリアとペルオキシソームのβ酸化の違いです。

ペルオキシソームでは、必ずROSである過酸化水素（H₂O₂）を生成します（FADH₂を生成しません）

できた有害な過酸化水素は、ペルオキシソーム内にあるカタラーゼによって分解されます。

ミトコンドリアの場合、脂肪酸のβ酸化によって得られるアセチルCoA・FADH_2・NADHは、TCAサイクルと電子伝達系と共役して、ATP産生に利用されます。

一方、ペルオキシソームにはそのようなATP産生機能がなく、脂肪酸のβ酸化によって生じるアセチルCoA・NADHは、直接ATP産生に利用されません。

ペルオキシソームは、ミトコンドリアと違って、ATP（エネルギー）産生とは共役していないのです。

ぺルオキシソームの脂肪酸のβ酸化は、生体内成分として利用できない脂肪酸を、脂肪酸リモデリング（必要な脂肪酸合成）を行う役割があります。

また、ミトコンドリア内でのROS発生を、軽減する役割があるのではないかと考えられます。

ペルオキシソームで特に長鎖脂肪酸のβ酸化を行うことにより、ミトコンドリアでのFADH₂ / NADH比を下げています。

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まとめ

私たちは、ミトコンドリアの酸素を使ったエネルギー代謝により、大量のATPを獲得しています。しかし、それと同時に活性酸素種（ROS）による酸化ストレスのリスクを負っています。

私たちの細胞は、グルコースも脂肪酸もどちらも呼吸基質（エネルギー源）としてエネルギー代謝を行うことができます。

グルコースのエネルギー代謝の経路が流れている時には、脂肪酸のエネルギー代謝の経路が抑制され、脂肪酸のエネルギー代謝の経路が流れている時には、グルコースのエネルギー代謝の経路が抑制されています。

代謝酵素の働きが調整され、同時にグルコースと脂肪酸のエネルギー代謝を進めることができず、適宜切り替えを行っているのです。これはランドルサイクルと呼ばれています。

グルコースをエネルギー代謝する経路と、脂肪酸をエネルギー代謝する経路では、生成するFADH₂ / NADH比が異なります。

それがミトコンドリアでの電子伝達系の複合タンパク質での、活性酸素種（ROS）の生成に影響を与えます。

脂肪酸のエネルギー代謝は、グルコースのエネルギー代謝と比較して、FADH₂ / NADH比が高くなり、ミトコンドリアでの活性酸素種（ROS）の発生を増加させてしまいます。

肥満により脂肪酸のエネルギー代謝が活性化され、グルコースのエネルギー代謝が抑制されているのが、インスリン抵抗性の状態です。

高血糖による糖毒性（糖化リスク）だけでなく、脂肪酸のエネルギー代謝が中心になることで、ミトコンドリアでの活性酸素種（ROS）の発生を増加させ、酸化ストレスを引き起こすリスクが高まります。

酸化ストレスによって、ミトコンドリアの呼吸鎖（タンパク質）が障害を受けると、ミトコンドリア機能が障害されて、私たちにとって様々な負の影響がもたらされています。

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