概日リズム障害と夕暮れ症候群
誰でも夕暮れ時は、もの悲しい気分に駆られるときがあるものです。
とりわけ認知症の方は、不安が高まったり、興奮したりして、症状が悪化したりする傾向があります。
これは「夕暮れ症候群」などと呼ばれ、多くの介護者は経験的にこの事をよく知っています。
日中は穏やかに過ごしていたのに、夕方になると不機嫌になったり、不安げに徘徊を始めたりする方が多いのです。
このような夕暮れ症候群はなぜ生じるのでしょうか？
Sundowning in Dementia: Clinical Relevance, Pathophysiological Determinants, and Therapeutic Approaches
Front Med (Lausanne). 2016 Dec 27:3:73. doi: 10.3389/fmed.2016.00073.
Circadian disruption and sleep disorders in neurodegeneration
Transl Neurodegener. 2023 Feb 13;12(1):8. doi: 10.1186/s40035-023-00340-6.
夕暮れ症候群と概日リズム
アルツハイマー病などの認知症の患者は、症状の日内変動が見られ、夕暮れ時になると精神的に不安定になることが多くあります。
「家に帰りたい」といって落ち着かなくなったり、不安が強くなって興奮状態になるなど、様々な精神的不調をきたしてしまいます。
こうした一連の症状は、「夕暮れ症候群（sundowning）」と呼ばれています。
夕暮れ症候群の病態生理学は、複数の相互作用する要因が寄与する多因子現象であると考えられています。
概日リズム（サーカディアンリズム）は、遺伝子発現から臓器間の機能調整に至る組織のあらゆるレベルで現れる生理学的および行動的なリズムです。
概日リズムについては、関連記事をご参照ください ↓
視交叉上核 （SCN）は、脳の視床下部にある非常に小さい領域で、概日リズムを統率する時計中枢としての役割を担っています。
電気活動において自立的および同期的な概日リズムを示す数千のニューロンで構成され、行動および生理学的リズムの重要な基盤となり、約24時間のリズムが作り出されています。
人間の場合、概日リズムの調節は光情報の伝播から始まります。
光は最初に内因性光受容性網膜神経節細胞 （ipRGC）によって検出され、次に SCN に送られます。SCN は光情報を受信してエンコードし、概日振動を同期させて信号を他の脳領域に送信します。
SCNによってコード化された信号は主に視床下部に投射され、視床下部は特定の概日リズムを調節するメディエーターとして機能します。
これらの脳領域には、室傍核 （PVN）、視床下部背内側核、室傍帯、内側視索前核 （MPN）が含まれます。
夕暮れ症候群の病態生理 概日リズム障害
概日リズム障害は、人体の主要な概日ペースメーカーと考えられている視交叉上核 （SCN）の関与と変化に関連付けられています。
SCNの体積、形態、および活性が、年齢、性別、病理学的状態などのいくつかの要因によって影響を受ける可能性があります。
アルツハイマー病患者では、SCN に関連する関連損傷が記録されており、そのほとんどは神経細胞の喪失と神経原線維変化の蓄積から構成されます。
重度の AD 患者の SCN は、アストロ サイト/ニューロン比の増加を伴う、ニューロンの喪失による反応性グリオーシスによっても特徴付けられます。
アストロサイトの反応性グリオーシスについては、関連記事をご参照ください ↓
コネキシンの発現が増加しアストロサイトが過剰に活性化すると、神経損傷や認知機能の低下が誘発されます。詳しくは関連記事をご参照ください ↓
概日リズム調節の重要な要素は、暗闇に反応して松果体によって分泌されるホルモンであるメラトニンであり、その産生と放出はSCN自体によって調節されています。
メラトニンについては、関連記事をご参照ください ↓
メラトニンレベルは加齢とともに減少し、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患ではさらに減少することが示されています。
またコリン作動性伝達の障害が、概日リズムの乱れや行動障害の出現に寄与しているのではないかと考えられています。
視床下部－下垂体－副腎皮質軸（HPA軸）の調節不全は、アルツハイマー病における夕暮れ症候群の病因に関連しています。
HPA軸の調節については、関連記事をご参照ください ↓
夕暮れ症候群を示すアルツハイマー病患者は、夕暮れ症候群のない患者よりもコルチゾールレベルが著しく高いことが示されています。
コルチゾールについては、関連記事をご参照ください ↓
概日リズムの乱れと睡眠障害
睡眠覚醒活動は、体内で駆動される概日時計のリズムによって調節されます。
神経変性疾患患者の脳におけるタンパク質恒常性に関連している可能性があります。
いくつかの研究では、睡眠覚醒活動が脳のグリンパ系におけるミスフォールドタンパク質のクリアランスを調節していることが示されています 。
睡眠が中断されると、脳脊髄液中の アミロイドβ タンパク質のレベルが増加します。
睡眠と脳のリンパ系による老廃物の排出については、関連記事をご参照ください ↓
アルツハイマー病（AD）患者は、健康な高齢者よりも重度の概日リズムの乱れを経験することが多く、その結果、ADの神経変性が悪化します。
ADにおける睡眠障害の有病率はおよそ 14% ～ 69% です。
睡眠覚醒障害はアルツハイマー病の発症に先行する可能性があり、病気の経過全体を通じて進行する可能性があります。
長期にわたる睡眠の中断は、アルツハイマー病患者の 2.5% ～ 66% で、日没の頃に神経精神症状または行動症状の悪化を引き起こす可能性があります。
また、ADは休息活動リズムの断片化が増加することによって、夜間覚醒が増加し日中の活動が減少していることが示されています。
まとめ
アルツハイマー病などの認知症の患者は、症状の日内変動が見られ、夕暮れ時になると精神的に不安定になることが多くあり、夕暮れ症候群（sundowning）と呼ばれています。
視交叉上核 （SCN）は、脳の視床下部にある非常に小さい領域で、概日リズムを統率する時計中枢としての役割を担っています。
概日リズム障害は、SCNの関与と変化に関連付けられています。
アルツハイマー病患者では、SCN に関連する損傷が記録されており、そのほとんどは神経細胞の喪失と神経原線維変化の蓄積から構成されます。
重度の AD 患者の SCN は、アストロ サイト/ニューロン比の増加を伴う、ニューロンの喪失による反応性グリオーシスによっても特徴付けられます。
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